司马睿（晋元帝）即位之后，王导任丞相，主持中央政权。司马睿又派遣王敦去都督荆州，想要统一荆州的实权。王敦颇有才能，把荆州的实权收归掌握，直到都督江、扬、湘、交、广六州诸军事，掌握了所有东晋的精兵，坐镇上游。琅琊王氏一文一武，掌握了东晋的权力中枢。
《宣示表》
《宣示表》笔法质朴浑厚，雍容自然。王导东渡时将此表缝入衣带携走，后来传给逸少，逸少又将之传给王修，王修便带着它入土为安，从此不见天日。现在传下来的是逸少的临摹本，字体端正古雅，结体略呈扁形，笔画已脱八分古意，全是真书笔法，是元常的杰作，也可以说是楷书之祖。现藏北京故宫博物院。
琅琊王氏势力实在过大，司马睿感觉到了威胁，遂疏远王导，任命刘隗为镇北将军，戴渊为征西将军，名义上北讨石勒，实则防御王敦。王导还能够淡泊处之，王敦却暴跳如雷。于是他摊了底牌，干脆起兵东下，宣称要诛隗翦恶。322年，王敦攻入建康，杀戴渊、刁协等，司马睿的亲信大臣无一幸免，刘隗投奔石勒。王敦虽起兵反司马睿，但仍维持司马睿的帝位，朝廷以敦为丞相。当年，司马睿病死，儿子司马绍即位，是为晋明帝。明帝司马绍颇有才略。324年，司马绍下令讨伐王敦，王敦再次起兵东下，率兵3万围攻建康（今江苏南京），明帝亲率六军抵抗。但是，战争还没结束，王敦就病死了，于是军队溃散。琅琊王氏丧失兵权，不过王导仍然担任丞相一职。