公元前2世纪，在西域兴起了一个强大的民族政权，那就是月氏国。月氏位于河西走廊，控制着东西贸易，地理位置相当重要。匈奴头曼单于曾将长子冒顿质于月氏。冒顿自立为单于后，将月氏从敦煌、祁连间逐走。月氏大部分西去天山以北（今伊犁河上游一带），据有原塞种人牧地。公元前162年，匈奴又攻击月氏，杀了月氏的国王，并把国王的头盖骨带回匈奴作为酒器。月氏人深恨匈奴，但苦于没有支援力量。公元前138年，汉武帝听到月氏王被杀的消息，打算派人前往月氏，与月氏结盟共同夹击匈奴。因为出使月氏必须经过匈奴，无人敢去，于是武帝传诣招募。城固（今陕西成固）人张骞前来应募，他只带了一百多人向西而去。出了陇西，便是匈奴境内，很快他们就遇上了匈奴骑兵，张骞一行人全被活捉带到了单于面前。得知张骞要出使月氏后，单于恼怒地说：“月氏在我西边，你们汉朝竟想遣使从我头上走过？如果我想出使南越，汉天子会答应吗？”
玉门关
玉门关始置于汉武帝开通西域道路、设置河西四郡之时，因西域输入玉石时取道于此而得名。汉时玉门关为通往西域各地的门户，故址在今甘肃敦煌西北小方盘城。